바이오 의약품 개발(바이오 제형 연구) 프로세스[Biopharmaceutical Formulation Development Process]
바이오 의약품 개발 과정은 다양한 부서가 다양한 업무를 진행하고, 공유하는 과정이다. 개발단계, 연구단계, 임상단계, 허가단계 등 여러가지 복합적인 프로세스를 거쳐 하나의 의약품이 완성된다.
그 중, 개발의 처음부터 끝까지 참여한다 해도 과언이 아닌, 제제 개발 프로세스에 대하여 자세히 알아보고자 한다. 개론정도의 수준으로 학습하여 작성하지만, 전체 프로세스의 흐름을 파악하기에는 충분 할 것같다. 프로세스의 세부 과정에 대해서는 추가 학습하여 하나씩 따로 다룰 것이다.
바이오 제형연구 개발 프로세스 Time Table
위 Time Table을 보면, 배양 및 정제 팀과의 소통 및 협없이 없어 보일 수 있겠지만, 원료의 유효성(Efficacy) 맟 안정성(Stability)와 밀접하게 연관되어 있는 역할의 팀으로써, 제형 개발에 있어서 유효성과 안정성을 연구하기 위해서는 배양 및 정제 공정의 특성을 어느정도 이해하고 있어야 제형 연구를할 때 고려 할 수 있다.
분석팀은 배양, 정제,제제, 생산 등 원료나 제품의 개발되는 과정에서 중요한 역할을 한다. 제품의 품질을 관리하는 기준을 세우고, 분석하는 업무를 진행한다. 따라서 분석팀과의 소통은 매우 중요하다. 원활한 의사소통만이 최고 품질의 제품을 만들 수 있다. 분석팀에서 원료 및 제품의 분석을 진행한다고 해서 제형 연구 파트에서 그 분야를 몰라도 되는 것은 아니다. 제형연구 파트에서는 제품에 대한 이해와 사용되는 물질 특성에 대한 이해가 깊어야, 분석이 적절하게(혹은 최소한으로 필요한 포인트만)이루어 질 수 있도록 설득할 수 있다. 또한, 제품이나 공정의 품질을 입증함에 있어서 해당 분석이 타당하고 충분함을 설명할 수 있어야 한다.
바이오 제형 연구 개발 프로세스[Formulation Development Process]
문헌조사
– Market needs를 최적화 할 수 있는 제품 개발 계획하여야 한다. 이에 맞는 PoC(Proof of concept) 계획이 이루어 져야 한다.
– QbD 관점으로 접근하여 target product profile을 작성하며 제품 attributes를 대략적으로 설정한다. 이는 제품 개발에 따라 주기적으로 업데이트 해야 한다.
– 관련 원료, 부형제, 제품들에 대한 최대한 많은 조사를 한다. 부작용, 투여경로, dosage , 제형, 유효 pH 등 정보를 탐색한다.
– 타사 특허를 침해하지 않도록, 특허 검토가 꼼꼼하게 이루어져야 하며, 2중 확인을 위해 특허팀에 검토 의뢰를 하는 것도 필요하다. 혹은 만일을 대비하여 특허 회피를 하는 방법을 고민해 두는 것도 좋다.
원료/자재수배
원료 및 자재를 수배할 때는 USP, EP, JP 등 선진국 규격으로 진행하는 것이 추후에 변경관리를 진행하지 않을 수 있어서 유리하다. 또한 기사용 이력이 있는지, DMF(Drug master file) 등록되어 있는지 등 허가에 유리할 수 있는 방향으로 까다롭게 원료를 소싱하여야 한다.
자재는 E&L study(Extractables & Leachables)가 이루어진, 혹은 이루어지기 유리한 자재를 사용하는 것이 좋다. 또한 제조처 및 공급처가 E&L 에 대한 중요성을 인지하고 관련 지식이 많을수록 추후 허가에 유리하다.
가처방연구
부형제 스크리닝 이라고도 하는 단계이다. JMP나 mini tap 등의 프로그램으로 Screening DoE(Design of experiment)를 진행 할 수 있다.
제품마다 물질특성이 다르고 사용하는 부형제가 다르기 때문에 각각의 특성에 맞는 제형을 잘(?) 찾아야 한다.
처방-공정연구/단기안정성
가처방이 완성되었다면, 몇가지 부형제에 대하여 최적의 농도를 설정 하기 위해 DoE를 진행한다. 이와 동시에 단기 안정성을 가혹조건으로 확인한다. 가혹조건 뿐 아니라 온도별로 안정성을 확인하여 profiler 등을 통해 장기 안정성을 예측 해볼 수 있다.
시생산
완성된 처방으로 임상시험을 진행하기 전 안정성을 확인하는 단계이다. 임상 배치와 동일한 스케일로 3배치 이상 생산하여 안정성을 확인한다.
기술이전을 진행하기 전에 pilot 배치로써 시생산 자료를 이용하기도 한다.
연구단계에 비해 Scale-up 되어 진행되는 단계이기 때문에, 생산시설에서 사용될 관련 자재와 기기를 미리 수배해야 한다.
IND 자료준비
시생산 및 처방 선정 근거로써 IND 신청 서류를 작성한다. 주로 RA에서 담당하며, 해당 업무 지원에 최선을 다해야 한다.
최소 시생산 3M 결과부터 확보하고 유효성과 안정성을 입증해야 한다.
처방연구 단계 및 시생산 단계에서 확보한 전임상 자료를 포함한다.
임상샘플생산
임상시험용 샘플을 생산하는 단계이다. GMP(Good manufacture process)시설에서 생산하며 시생산과 동일하게 생산한다.
연구단계에 비해 Scale-up 되어 진행되는 단계이기 때문에, 생산시설에서 사용될 관련 자재와 기기를 미리 수배해야 한다.
기술이전
제형 및 제제 공정에 대해 기술이전을 진행하는 단계이다. PV(Process development)3배치 이상 진행하여 적합성을 확인한다. PV 이전에 pilot batch 등을 생산하여 PV 시행착오를 줄일 수 있다.
실제 생산시 진행되는 Process와 동일하게 진행 되어야 한다.
연구단계에 비해 Scale-up 되어 진행되는 단계이기 때문에, 생산시설에서 사용될 관련 자재와 기기를 미리 수배해야 한다. 또한 각 생산시설의 원료 및 자재 입고 프로세스에 따라 필요한 부분을 지원해야 한다.
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