FDA에서 최근 강조하는 규제 중 하나가, 용기와 제품과의 접촉시 발생하는 용출물에 관련 된 안전성 문제가 있다.
이를 한글로는 용기적합성이라고 하고, 영어로는 Extractables and Leachables 라고 부른다. 제형 연구를 할 때, 이제부터는 용출과 침출에 관하여 주의해서 연구해야 한다.

FDA Sterile Injectable Drug Recalls 2008-2012

2008년도부터 2012년도 사이에 FDA 에 발생한 Drug Recalls 의 원인 중, 약 22%가 “Visible foreign particulate matter” 였다. 이 시기를 시작으로 FDA에서는 Glass Delamination 현상과 더불어, Extractables and Leachables에 대한 우려가 높아졌다. 그 후, 의약품 포장, 운송 및 보관 용기에 대한 안정성을 강조한 E&L 관련 규정들이 개정되었다.

대표적으로 FDA 및 USP가 있으며, EP 및 ICH guideline 에서도 E&L 관련 제품 안전성 관리를 위한 안내를 하고 있다.

2014년도 USP[1660]GLASS CONTAINERS USED IN PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS: MANUFACTURE AND EVALUATION OF THE INNER SURFACE DURABILITY 개정

2015년도 USP[1663] Assessment of Extractables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems Revised

2015년도 USP[1664] Assessment of Drug Product Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery System Revised

Extractables and Leachables

개념적으로 보면, Extractable이 더 큰 개념이다. 하지만 Extractable test를 통해 모든 Leachable을 예측할 수 있는것은 아니다.

Extractahles : 용출물

By exertion of an artificial or exaggerated force

*force : solvent, temperature, time

*Extractables : Materials-Component test

Leachables : 침출물

from a contact material into drug

*During “normal” conditions of storage or processing

*Leachables : Drug Product-Drug component test

Leachables

흡수, 흡착, 삼투, 침투, 침출 등 자재와 제품간의 모든 반응 또는 모든 반응물을 Leachables 라고 한다.

그리고 이렇게 발생한 Leachables는 단백질 제품과 만나 추가반응을 야기할 수 있다.

추가반응의 예: 산화, Unfolding, Aggrigation, particulate 생성 등.

Leachables가 단백질과 추가 반응을 일으키며, 침전 또는 pH 변화 등 제품의 유효성 및 안정성을 감소시킬 수 있다.

또한 Side effect 또는 불순물을 생성시킬 수 있으며, 이는 안전성에 대한 Risk로 작용한다.

그리고 Product의 분석을 방해할 수 있다. 정확한 함량에 대한 분석을 방해할 수 있으며, 인체에 치명적인 Side material을 detecting 하지 못하도록 방해 요소로 작용할 수 있다.

따라서 의약품에서 Leachables는 의약품 자체에도 좋지 않으며, 인체에도 좋지 않은 영향을 줄 수 밖에 없다. 즉, Leachables는 Risk로써 관리되어야 하는 요소이다.

제조 공정 중 Leachables

의약품의 제조공정은 조제, Filtration, 보관(Holding, Keeping), 충전, 건조(필요시) 단계를 거친다.

pH가 너무 산이나 염기가 아니라면, 또는 Solubility 가 좋은 특성의 Solvent를 사용하는 것이 아니라면, 의약품 제조 공정에서 의약품은 Simultaneous 하게 이루어지기 때문에, Leachables가 발생할 확률이 적다. 물론 제조사에서 제공하는 기본적인 Extractables 자료 및 Certification은 참고해야 하지만, Leachables이 일반적으로 접촉 면적 및 시간에 비례하기 때문에 공정중에는 의약품이 한 공정에 머무는 시간이 짧고 계속 다음 자재 및 다음 공정으로 이동하는 공정 중에는 Leachables이 발생할 확률이 적다. 다시 말해서 제조가 이루어지는 공정 시간 동안의 Leachables에 대한 적합 Test만 진행되어 있다면, 추가적인 Leachables가 발생할 예측못할 상황이 거의 없기 때문에 공정 중 자재와의 Leachables에 대한 관리는 비교적 쉽다는 뜻이다.

그러나 운송, 저장 단계 동안에는 충격, 온도변화 등 여러가지 환경에 노출된다. 또한 1차 포장재와 유효기간 내내 접촉하고 있기 때문에 시간적으로, 열역학적으로 Leachables이 발생할 확률이 매우 높다. 초기 몇 시간, 몇 일, 몇 달 간 Leachables이 발생하지 않았다 하더라도 유효기간 중 어느시점에 Leachables이 발생하게 될지는 누구도 예측할 수 없다. 따라서 주사제 같이 멸균 , 입자 등 의 관리에 Critical한 의약품은 1차 포장재 선정에 더욱 신중을 기해야 하며, 뿐만 아니라 반드시 유효기간 동안 전주기에 걸친 Leachables 연구를 수행하는 것이 중요하다. 그리고 선진국 진출을 위해서는 Leachables 연구가 필수적으로 필요하다.