QbD (step 3) – CQA(2) 제약, 바이오 의약품 연구 개발의 식약처 허가를 위한 필수 시스템(의약품 설계기반 품질 고도화)

자 그럼, QA와 CQA를 판단하는 기준은 무엇일까.

이전에 언급했듯이 영철이만큼 날씬한 몸매를 갖는다는 목표를 달성하기 위한 기준들이 있다.

이중 허리둘레와 몸무게는 날씬함과 연관있는 품질 특성이라 CQA였고,

목둘레는 날씬함과 연관이 적어서 그냥 QA였다.

단순히 연관성이 있다 없다를 어떻게 판단할까.

QTPP를 정하면, 최대한 많고 자세한 QA를 작성한다.

작성된 QA에 대해서 Criticality를 평가하여 CQA를 설정한다.

이 평가하는 단계를 Risk assessment라고 한다.

Risk assessment는 3가지 방식으로 진행한다.

첫번째, obligatory CQA설정.

두번째, Risk rangking & Filtering(RRF).

세번째, Safety assessment

obilgatory CQA

먼저 첫번째 obilgatory CQA 설정은,

Obligatory CQA는 Risk를 평가하지 않고, CQA로 바로 지정하는  QA이다.

Defalult CQA라고도 한다.

환자의 안전과 제품의 유효성에 대해 잠재적으로 높은 영향성을 갖고 있다면 obligatory CQA에 해당하고,

대표적으로 composition, strength, 외래성 요인, 그리고 그밖에 안전성과 유효성에 높은 영향성을 갖고 있다 판단되면

obligatory CQA로 지정한다.

Risk Ranking & Filtering

QA Risk assessment 두번째는 Risk Ranking & Filtering, 즉 RRF라고 한다.

RRF는 QA의 Criticality를 scoring 해서 그 점수를 평가하는 방식이다.

Scoring은 Impact 점수와 Uncerainty 점수의 곱으로 평가되는데,

Impact 점수는 환자의 efficacy, PK?PD, immunogenecity, safety에 영향을 주는지 여부를 점수화하고

Uncertainty는 impact 판단을 위해 사용한 문헌, data 등의 정보 출처를 평가한다.

RRF 에 대해 자세하게 살펴보자.

먼저 Criticality score를 구성하는 Impact와 Uncertainty 를 scoring 하는 방식을 알아야 한다.

먼저 impact score는 환자의 efficacy, PK?PD, immunogenecity, safety에 영향을 많이 줄수록 점수가 높게 책정된다.

이 점수는 2, 4, 12, 16, 20점으로 구성되어 있지만, 정해져있는 수치는 아니다. 그대로 사용해도 되지만,

각 목표의약품의 특성에 따라서 변형하여 적용하면 좋다.

uncertainty score는 impact 판단을 위해 사용한 문헌, data 등의 정보가 얼마나 불확실한지, 불확실할수록 높은 점수로 책정된다.

정보가 없으면 가장 높은 점수를 부여하고, clinical study data와 같은 환자와 밀접한 데이터가 있다면 불확실성에 대한 점수가 낮게 scoring 된다.

RRF를 이용한 Risk Assessment의 예시를 보자.

먼저 Efficacy에 대한 impact score는 16점으로 부여했다.

galactose content의 수치가 변했을 때 significant change를 야기한다고 판단했기 때문에 16점을 부여했고,  uncertainty는 비임상이나 invitro data를 참고하였으므로 3점으로 부여했다.

이 때, Criticality는 두 값의 곱인 48점이다.

그다음, galactose content의 수치가 변했을 때 PK/PD에는 얼마나 영향을 줄까? 영향이 없다고 판단했다.

그래서 impact score는 2점을 부여하였고, 이 때, uncertainty는 관련된 문헌자료를 참고하였기에 5점을 부여하였다.

이 때, Criticality는 두 값의 곱인 10점 이다.

immunogenecity와 safety는 PK/PD와 동일한 평가를 진행하였다. Criticality또한 동일하게 10점씩 부여되다.

평가를 모두 마쳤을 때, Criticality는 모든 Risk score 중 가장 높은 값으로 정해진다.

따라서, Efficacy의 risk score가 48점 이므로, Galactose content의 Risk score는 48점이 된다.

Risk Score가 정해졌으면, 그 점수에 해당하는 분류가 이루어진다. 이것이 Filtering 단계 이다.

바로 CQA이냐, Non-CQA이냐를 판단 하는 것인데,

이것 또한 의약품의 특성에 따라 기준이 달라지게 된다. 여기서는 20전보다 높으면 CQA, 20점 이하면 Non CQA로 지정했다.

여기서 갈락토즈 컨텐트는 48점이니 CQA가 되는 것이다.

그런데, impact score가 높은데도 uncertainty가 낮다는 이유로 CQA에서 제외된 경우가 있다.

impact score가 높기 때문에 환자에게 중요한 품질 특성이 될 수 있는데, 제외되면 안되는 경우도 있다.

이런경우, CQA에서 제외되는 상황을 방지하기 위해서 별도의 규칙을 만들어서 CQA로 지정해 주기도 한다.

impact score가 12 이상이면 무조건 CQA라는 규칙이나,

Filtering 기준을 12점 혹은 15점으로 하향할 수도 있다.

다음은 Safety assessment 라고하는 Risk assessment 단계 이다.

Safety assessment는 임상 data를 바탕으로 Risk assessment를 재평가하는 것을 말하는데,

그래서 PV 이전에 설정된 CQA는 임상 data가 쌓이지 않은 때라 CQA의 정확성이 다소 떨어질 수 있다.

그래서 Potential CQA라고 한다. 그리고 PV를 거쳐서 임상 3상 이후에 CQA가 확정이 되게 된다.

제품은 개발이 되고, Lifecycle이 진행될수록 환자에게 투여한 후 약효가 나타나면서 제품에 대한 지식이 축적된다.

그래서 지식이 축적됨에 따라서 QA의 Criticaliity에 대해 update를 진행해 주어야 한다.

임상 data를 바탕으로 Risk assessment를 재평가를 하는 것이다.

이렇게 Safety assessment를 진행함으로써, Impact 수치를 재평가하고. Uncertainty 수치는 감소하게 된다.

이렇게 QA에대한 Risk assessment를 진행하여 CQA를 설정하였다.

다음번엔 CQA_Acceptance criteria에 대해 작성해보겠다.